发现microRNA的两位美国生物学家获得诺贝尔生理学或医学奖

【纬度新闻网】2024年诺贝尔生理学或医学奖被授予美国科学家维克多·安布罗斯（Victor Ambros）和加里·鲁夫昆（Gary Ruvkun），以表彰他们在发现控制人体细胞功能的分子microRNA方面所做的工作。

诺贝尔奖委员会于周一（10月7日）在瑞典宣布了这一被视为科学成就巅峰的殊荣。委员会称赞了这一“突破性发现”，并表示“它揭示了基因调控的一个全新维度”。

委员会称，维克多·安布罗斯和加里·鲁夫昆发现了在基因调控中起关键作用的新型microRNA分子。他们的突破性发现揭示了一种全新的基因调控原理，事实证明，这种原理对包括人类在内的多细胞生物至关重要。现在已知人类基因组编码了超过一千个microRNA。他们的惊人发现揭示了基因调控的一个全新维度。事实证明，microRNA对生物体的发育和功能至关重要。

今年的诺贝尔奖重点关注细胞中用于控制基因活动的重要调节机制的发现。遗传信息通过转录过程从DNA流向信使RNA(mRNA)，然后流向细胞机制进行蛋白质生产。在那里，mRNA被翻译，从而根据DNA中存储的遗传指令制造蛋白质。自20世纪中叶以来，一些最基本的科学发现解释了这些过程的工作原理。

我们的器官和组织由许多不同类型的细胞组成，所有细胞的DNA中都存储着相同的遗传信息。然而，这些不同的细胞表达着独特的蛋白质组。这是怎么可能的呢？答案在于基因活动的精确调节，以便只有正确的基因组在每种特定的细胞类型中活跃。这使得肌肉细胞、肠细胞和不同类型的神经细胞能够发挥其专门的功能。此外，必须不断微调基因活动，以使细胞功能适应我们身体和环境的变化。如果基因调控出现问题，就会导致严重的疾病，如癌症、糖尿病或自身免疫。因此，了解基因活动的调控几十年来一直是一个重要的目标。

20世纪60年代，人们发现一种称为转录因子的特殊蛋白质可以与DNA中的特定区域结合，并通过决定产生哪些mRNA来控制遗传信息的流动。从那时起，人们已经鉴定出数千种转录因子，长期以来人们认为基因调控的主要原理已经得到解决。然而，1993年，今年的诺贝尔奖得主发表了意想不到的发现，描述了一种新的基因调控水平，这种水平被证明具有非常重要的意义，并且在整个进化过程中都得到了保留。

20世纪80年代末，维克多·安布罗斯和加里·鲁夫昆是RobertHorvitz实验室的博士后研究员，Horvitz与Sydney Brenner和John Sulston共同获得了2002年的诺贝尔奖。在Horvitz的实验室中，他们研究了一种相对不起眼​​的1毫米长的蛔虫，秀丽隐杆线虫。尽管体型很小，秀丽隐杆线虫却拥有许多特殊的细胞类型，例如神经细胞和肌肉细胞，这些细胞在更大、更复杂的动物中也有发现，这使它成为研究多细胞生物组织如何发育和成熟的有用模型。安布罗斯和鲁夫昆对控制不同遗传程序激活时间的基因很感兴趣，这些基因可确保各种细胞类型在正确的时间发育。他们研究了两种突变的蠕虫菌株lin-4和lin-14，这两种菌株在发育过程中表现出遗传程序激活时间的缺陷。获奖者想要识别出突变的基因并了解其功能。安布罗斯此前曾证明lin-4基因似乎是lin-14基因的负调节因子。然而，lin-14活性是如何被阻断的尚不清楚。安布罗斯和鲁夫昆对这些突变体及其潜在关系很感兴趣，并着手解决这些谜团。

博士后研究结束后，维克多·安布罗斯在哈佛大学新成立的实验室中分析了lin-4突变体。系统地进行基因图谱绘制使该基因得以克隆，并获得了意想不到的发现。lin-4基因产生了一种异常短的RNA分子，该分子缺乏蛋白质生产代码。这些令人惊讶的结果表明，来自lin-4的这种小RNA负责抑制lin-14。这可能是如何起作用的？

与此同时，加里·鲁夫昆在麻省总医院和哈佛医学院新成立的实验室中研究了lin-14基因的调控。与当时已知的基因调控功能不同，鲁夫昆表明，lin-4不会抑制lin-14的mRNA生成。这种调控似乎发生在基因表达过程的后期，通过停止蛋白质生成来实现。实验还揭示了lin-14mRNA中有一个片段是lin-4抑制lin-14mRNA所必需的。两位获奖者比较了他们的发现，并取得了突破性发现。短lin-4序列与lin-14mRNA关键片段中的互补序列相匹配。安布罗斯和鲁夫昆进行了进一步的实验，表明lin-4microRNA通过与其mRNA中的互补序列结合来关闭lin-14，从而阻止lin-14蛋白质的产生。一种由一种以前未知的RNA类型microRNA介导的基因调控新原理被发现了！该研究结果于1993年以两篇文章的形式发表在《细胞》杂志上。

最初，科学界对发表的研究结果几乎保持了沉默。尽管研究结果很有趣，但这种不寻常的基因调控机制被认为是秀丽隐杆线虫的特殊之处，可能与人类和其他更复杂的动物无关。这种看法在2000年发生了改变，当时Ruvkun研究小组发表了他们发现的另一种由let-7基因编码的microRNA。与lin-4不同，let-7基因高度保守，存在于整个动物界。这篇文章引起了人们的极大兴趣，在随后的几年里，人们发现了数百种不同的microRNA。今天，我们知道人类有超过1000种不同microRNA的基因，并且microRNA的基因调控在多细胞生物中是普遍存在的。

除了绘制新的microRNA外，多个研究小组的实验还阐明了microRNA的产生机制，以及它们如何被递送到受调控mRNA中的互补靶序列。microRNA的结合会导致蛋白质合成受抑制或mRNA降解。有趣的是，单个microRNA可以调控许多不同基因的表达，反过来，单个基因也可以受多个microRNA调控，从而协调和微调整个基因网络。

产生功能性microRNA的细胞机制也用于在植物和动物中产生其他小RNA分子，例如作为保护植物免受病毒感染的手段。2006年诺贝尔奖获得者AndrewZ.Fire和CraigC.Mello描述了RNA干扰，即通过向细胞中添加双链RNA来灭活特定的mRNA分子。

microRNA基因调控机制最早由安布罗斯和鲁夫昆发现，已经存在了数亿年。这一机制使得越来越复杂的生物得以进化。我们从基因研究中得知，没有microRNA，细胞和组织就无法正常发育。microRNA的异常调控可能导致癌症，在人类中已发现编码microRNA的基因发生突变，导致先天性听力丧失、眼部和骨骼疾病等疾病。microRNA生成所需的一种蛋白质发生突变会导致DICER1综合征，这是一种罕见但严重的综合征，与各种器官和组织的癌症有关。

安布罗斯和鲁夫昆在小型蠕虫秀丽隐杆线虫中取得的开创性发现是出乎意料的，并揭示了基因调控的新维度，这对所有复杂的生命形式都至关重要。